对59例突变的晚期患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1/2上经历过。在38例(63%)患者中检测到790。1/2的中位为10.3个月(范围为1.3-75.8个月)，790?组和790+组分别为7.4月和13.6个月(，1.64;95%，0.95-2.83;=0.07;补充图5)。在790+和790?组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的(65.8%vs.61.9%，=0.76)、以前使用过化疗(76%vs.66%，=0.75，il检验)，或化疗暴露的持续时间(平均215天vs.175天，=0.75)。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化(450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(092)在基线和耐药后都观察到了。

790+和790?疾病状态的基因组图谱

我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除790外）与38例晚期突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（数据）的患病率差异。53改变在耐药人群（63%）中比治疗初期人群（45%）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中和编码于14q22的三个基因（、1和2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较790+和790?，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制?抗的样品。5例（8%）患者出现改变，主要发生在790?患者队列。在一名患者（056）中，检测到导致外显子14跳跃（ex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过seq数据验证。该患者还表现出染色体臂7缺失（突变缺失）和12q扩增（包含2和4，通常用ex14扩增）。同样，我们没有在另一名790?患者中检测到原发性外显子19缺失/858突变（058），表明失去激活突变是获得性耐药真正罕见的机制。3突变（n=10，17%）和2扩增（n=4，7%）是常见的，但基于790状态没有差异（分别为=0.69和=0.54），尽管耐药肿瘤中3改变的频率（17%）总体上高于晚期治疗未经突变肿瘤的患者（5%，=0.09）。在3突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n=5/7），并且由ar注释为可能致病的（n=6/7）综上所述，这表明3信号在介导抵抗中的作用独立于790状态。鉴于1和22共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何22突变，我们只在790+肿瘤（449）中检测到一个1突变。

53改变是在大约一半的突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与790+患者相比，790?患者53基因突变显著丰富(86%vs.50%，=0.01)，其中大部分(n=36/37，97%)为早期克隆事件(n=36/37，97%)，与790+患者相比差异有显著性(=0.01)。此外，2和4扩增在790+患者中更为常见，且与53突变互斥(=0.004)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的t越短(，1.41；95%，1.09-1.81；=0.008；补充图8)。特别是，并发的1/53改变(n=5)与790状态无关的密切相关，与最近的一份报告一致。

拷贝数分析发现，是常见的，与治疗初期突变肿瘤中观察到的比率(88%vs.89%)相当。然而，在7名(12%)没有的患者中，所有人都是790+(嵌入图像测试，=0.04)，并且有外显子19的缺失，这表明的缺失预示着790+耐药疾病的出现。在790+和790?肿瘤之间，基因组不稳定指数(ii；中位数分别为52%和55%)没有差异，也没有发现53共突变与ii增加相关。790?患者的肿瘤突变负荷高于790+患者(中位数为2.36vs.1.66个突变/b，=0.02，图1；补充图1、9)，可能是由于790?队列中的吸烟者数量较多

接下来，我们检查了790?患者23(包含3、和2等基因)和790+患者14q21(包含1和2-1)与790状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图10)。值得注意的是，3扩增在790?组(57%)高于790+组(13%)，并且是唯一有统计学意义的水平事件(图1，mbeddedmage-≤0.001)。我们证实了染色体3基因(包括2)在3臂增加的患者中有较高的表达(补充图11)。为了了解治疗后这些染色体水平改变可能获得的程度，我们再次与治疗前的队列进行了比较。在治疗-初始队列中，38例中有7例(18%)出现了3增加(补充图3)肿瘤。这一结果明显低于790?(=0.003)，但与790+患者相似(=0.53)，提示3扩增可能是790?肿瘤特异获得的。有趣的是，染色体3含有鳞状细胞系转录因子63和2，是肺鳞状细胞癌的主要特征，但以前与肺腺癌无关。


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